安可勝(Oncothermia)熱療機的基本原理與特點 (一)


2017-03-16 08:27:00 UTC


熱治療在國外已有相當多年的歷史,然而台灣才剛起步,熱療法目前是作為化放療的輔助治療方法,研究指出熱治療對化療、放療具有加成的效果,日前新光醫院腫瘤治療科搶得頭香引進Oncothermia電熱療(奈米熱療)機,在接下來幾篇文章也將陸續介紹此電熱治療機在癌症治療上之原理與應用。本文將先從腫瘤生物學的觀點比較Oncotherm電熱療跟一般熱治療基本原理以及不同之處。

癌症熱治療法
在先前文章提到目前癌症的治療法主要分為手術、化學與物理三大類,物理方法又分游離輻射電磁波、非游離輻射電磁波及超聲波等機械波。游離輻射,為X光一般稱為放射線治療(Radiotherapy)或放射手術(Radiosurgery);利用非游離輻射電磁波(Non-Ionizing Radiation)產生熱,產生高熱治療的稱為熱消融(RFA),僅適合治療小腫瘤,不能多次治療。另外有較低溫的溫熱療法(Hyperthermia)的方法適合治療大範圍,可以多次治療。若將功率再降低,同時載入低頻電流,加強電流效應的稱為電熱療(Electro Hyperthermia,Oncotherm)。今天所要講熱治療與電熱療,工作溫度大約在40℃~43℃,1小時內低熱度加熱是殺不死細胞的,主要達到的是一種間接的效應,改變了目標區域的微環境,真正殺死癌細胞的是化療或放療,因為溫度會改變控制DNA修復的酵素活性;同時給予熱以及化/放療,細胞無法修復或減少修復其傷害,而加強了治療效果。
在醫療上所使用的熱治療分為下面幾種類型。

1. 微波熱療機:微波機可用來治療3公分深度內之腫瘤,陣列式微波熱治療機也可治療深部的腫瘤,以美國BSD機器為代表。

BSD微波熱療機

2. 射頻熱療機:一般而言射頻機可治療範圍較微波機深度深、面積較大,治療時會使用電容式的射頻,以日本的RF-8機器為代表,或是電熱療以德國的Onthermia為代表。

RF8熱治療機

 

Oncothermia熱治療機

3. 射頻燒灼術(Radiofrequency Ablation, RFA):一樣是利用電磁波的原理,但不是電容式的,而是透過侵入性的置入器械,在體腔內直接發射產生電阻式加熱到80℃以上的高熱做為治療,適合治療在三公分以下的肝腫瘤,是一種可以取代外科的治癒性治療。

4. 超聲波燒灼術:如聚焦超音波海扶刀(High-intensity focused ultrasound, HIFU)溫度大約在55℃~65℃,每次聚焦約0.5公分~1公分大小,在一分鐘之內腫瘤就會死亡,但有遇空氣與骨骼無法穿透的限制。

5. 磁感應:必須配合磁感應物質如奈米鐵使用。

6. 腹腔內熱水灌注:須配合腹腔手術操作。

7. 靜脈導管熱灌注:全身性的治療,可以利用洗腎機將血液溫度調到44℃,經過一段時間即可以把體溫提高到42℃,不過副作用很大。

Oncotherm的治療原理:
以傳統熱治療來說,腫瘤在身體的某一個部位,而健康組織圍繞在周圍,不去理會細胞是否為正常細胞或癌細胞,直接發熱利用純粹電物理的方式,讓深層組織發熱。然而安可勝不希望這麼做,電熱療希望只針對腫瘤的部分發熱,讓溫度與電流剛好在細胞膜上,使電流通過細胞膜,並在細胞膜上產生相當大的刺激形成壓力後,讓細胞能夠自己死亡。也因為作用都在細胞膜上,所以我們也將電熱療(Oncotherm)稱作奈米熱療。
溫度不是最重要的參數,發明人Szasz教授認為,熱療不能只看溫度,倘若只看溫度就只會在這兩個優缺點上打轉。安可勝的溫度不會這麼高,對於局部充血的問題會降低許多,機器本身會刺激細胞死亡,所以分散(dispersed)出去的細胞皆為瀕臨死亡或已受到相當大傷害的細胞,能成功轉移機率相對大量降低,經過一些臨床實驗的觀察,發現結合免疫治療可以達到更好的效果。

根據國外臨床試驗研究文獻,利用Oncotherm電熱療(奈米熱療)結合放療或化療的聯合治療。在腦瘤、肺癌、胃癌、食道癌、大直腸癌肝轉移與結腸癌(表一)的臨床試驗研究中,都已有報告使用Oncotherm電熱療綜合其他的療法,其中不乏很有效的案例可惜大部分皆非隨機分組之三期臨床試驗。

Oncotherm安可勝電熱療(奈米熱療)臨床試驗研究

癌症類別

研究試驗病人數(人)

研究結果

參考文獻

惡性復發腦膠質瘤

12位病患Temozolamide-based 化療與放射治療結和電熱治療 (奈米熱治療)

復發腦膠質瘤其平均中位存活時間為30-33週, 本研究結果顯示化療與放射治療結和電熱治療 (奈米熱治療)可延長平均中位存活時間至

10個月;其中一位病患完全緩解(Complete response)、 二位患者部分緩解 (Partial response),反應率達25%

In Vivo, 20:721–724.

膠質母細胞瘤

104名病患

其中晚期惡性膠質瘤病患結合電熱治療 (奈米熱治療)平均中位存活時間長達20.4

Deutsche Zeitschrift fuer Onkologie, 39:154-160. (2007)

晚期肝細胞癌      

   

 

 

21位病患 Sorafenib抗癌藥結合電熱治療 (奈米熱治療)

其為Phase II研究,, 疾病無惡化存活期 (Progression-free survival)至6個月約38%,體存活期(overall survival)為10.4月

 

Oncol Lett. 2014 Oct; 8(4): 1783–1787.

 

小細胞肺癌

31位病患

其中8位單純化學治療中僅4位存活,最長僅28.7月;然而23位結合化學治療與Oncotherm電熱治療(奈米熱治療)11位存活長達三年

 

Conference Papers in Medicine

Volume 2013 (2013), Article ID 910363, doi: 10.1155/2013/910363

晚期非小細胞肺癌

13名病患

以 Oncotherm電熱治療(奈米熱治療)中位存活時間約10-13.5

完全緩解率15.4%、部分緩解率達69.2%

Int J Clin Oncol. 2002;7:343–348

 

胃癌

16位病患

以 Oncotherm電熱治療(奈米熱治療)結合放射治療,中位存活時間可達81

 

Hyperthermia Symposium, Cologne, Germany, 25–26. October. 2003

 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

 

熱治療的臨床看點:
對於熱治療大家最關心的應該是對治療腫瘤到底有沒有用?目前仍有許多國家沒有把熱治療當成腫瘤治療的標準治療法。原因是早期熱療多和放療併用,而當今的放療卻多數已併用化療,熱療再加上放療及化療等三合一療法缺乏大型的三期臨床試驗說服醫師。不過我們先來看合併熱療及放療(二合一療法)的三期臨床數據。例如:2000年荷蘭發表[1]把放射線治療合併熱治療的時候,可看見在子宮頸癌(cervical cancer)有著很好的效果能夠延長病患的存活率。此外在2005年,另一個臨床實驗[2]中卻未能證明能延長患者的壽命。這中間到底出了什麼問題?而我們應該要有更好的觀點來進一步了解為什麼會出現不同的結果。由於延長存活期是很重要的指標,熱療加上放療能夠增加局部控制率,那為什麼不一定能增加存活期呢?我們的看法是單純加熱會增加放療的殺傷力,但沒辦法將放療的殺傷力轉換為免疫力;其中一個原因可能就是少了化療,因為放療加上化療同時進行,才能將化學物質轉化為免疫力,所以三合一的三期臨床試驗一定要進行,若能證明出熱療加上化放療比單用化放療更能延長存活期,才算是在實證醫學領域將熱療作一個完美的交待。

 

熱治療針對腫瘤化/放療增敏之原理 
1. 當腫瘤加熱時,會有放射線增敏(radio sensitize)的效果,加熱的過程中會增加血流,血流增加氧氣就增加,氧氣越多,放射治療則越好。而當增加血流帶入氧氣,缺氧誘導因子(HIF-1 alpha)大量下降,放射線治療就會變的更有效。
2. 另一個是輔助化療的化療增敏(chemo-sensitizing),加熱充血使藥物容易進入到腫瘤裡。另外,加熱時,會加速細胞代謝的速率,細胞進入週期愈快對化療就愈敏感。

除了以上兩個優點,熱治療的缺點:
1. 當加熱時使局部充血,血液反而提供腫瘤更多能量生長,原本內部血液供應不足,導致腫瘤壞死(necrosis)、餓死或窒息死,此時注入大量血液,使得這些癌細胞又都被救活。
2. 當加熱時充血後癌細胞活動力增加,有些人認為,癌症的熱治療可能會加速移轉癌細胞。
臨床研究證明熱療對局部控制(local control)有效,可是整體存活率卻沒有進步,有可能是第2個缺點造成。

 

參考文獻
1.    van der Zee, Jacoba, et al. "Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial." The Lancet 355.9210 (2000): 1119-1125.
2.    Vasanthan, Arumugam, et al. "Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 61.1 (2005): 145-153.

 

 

 

 

 


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